Valutare con accuratezza la gravità della malattia; comprendere come l’organismo sta reagendo all’infezione da Sars-Cov-2 e quali meccanismi di difesa ha messo in atto; prevedere il decorso delle condizioni del paziente infetto e identificare gli interventi più adeguati per limitare i danni provocati dalla risposta del corpo all’agente patogeno. E’ quanto promette di realizzare uno studio pubblicato dall’Università di Udine, intitolato “Combining Deep Phenotyping of Serum Proteomics and Clinical Data via Machine Learning for Covid-19 Biomarker Discovery”. Condotta tra febbraio e settembre 2021, all’inizio della campagna vaccinale, la ricerca punta a sapere in anticipo cosa aspettarsi dal virus, per intervenire e in modo mirato ed efficace. Lo studio ès tato condotto su 160 pazienti, prendendo in esame dati sierologici, clinico-anamnestici e anagrafici, da 19 autori tra ricercatori clinici, di laboratorio, biostatistici e informatici esperti di Intelligenza Artificiale del Dipartimento di Area Medica, di Matematica-informatica e Fisica e dell’Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale.
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L’obiettivo dello studio
L’obiettivo è identificare nuovi potenziali biomarcatori e riuscire “a definire il rischio individuale di trovarsi in una fase iniziale di malattia non ancora sintomatica o la probabilità di ammalarsi in futuro”, come sottolinea Francesco Curcio, direttore del dipartimento di Medicina di Laboratorio dell’Istituto di Patologia Clinica dell’Asufc. Sono state impiegate quattro tecniche di Explainable Machine Learning che, associate a un efficace modello di classificazione, hanno permesso di analizzare la correlazione tra centinaia di parametri, variabili nel tempo, supportando le analisi statistiche effettuate tramite regressione logistica. “L’importanza delle tecniche di explainable AI è particolarmente accentuata nel contesto medico in cui l’efficacia del modello predittivo è importante ma è altrettanto necessario comprendere le motivazioni che hanno portato a una determinata decisione”, ha spiegato Gian Luca Foresti, ordinario di Informatica al dipartimento di Scienze matematiche, Informatiche e fisiche.
Un modello per prevedere varianti con resistenza
Una delle domande più insidiose nell’ambito del trattamento terapeutico antivirale di SARS-CoV-2 è relativa a quanto gli attuali farmaci in uso possano essere efficaci sulle nuove mutazioni che la “macchina virale” potrebbe mettere in campo nel corso del tempo. Per rispondere al quesito il gruppo di ricerca internazionale coordinato dalla prof.ssa Dorothee von Laer della Divisione di Virologia della Innsbruck Medical University ha pensato di precorrere i tempi andando a costruire in laboratorio tutte le possibili variazioni (mutazioni) di una delle proteine bersaglio di una importante famiglia di farmaci antivirali contro la proteasi principale del virus, denominata 3CLpro.
L’efficacia dei farmaci in uso, come nirmatrelvir o ensitrelvir, è stata quindi determinata sperimentalmente per anticipare quali, tra le possibili nuove mutazioni, potrebbe ridurre o eliminare la loro efficacia terapeutica. Alla ricerca – dal titolo “SARS-CoV-2 3CLpro mutations selected in a VSV-based system confer resistance to nirmatrelvir, ensitrelvir, and GC376” – pubblicata su ‘Science Translational Medicine”, ha partecipato la Sezione di Modellistica Molecolare del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università di Padova, coordinata dal professor Stefano Moro, che ha come missione lo sviluppo e l’applicazione di metodologie informatico-computazionali con l’obiettivo principale di supportare la progettazione, identificazione e ottimizzazione di nuovi candidati farmaci.
L’uso di tecniche computazionali
Parallelamente al lavoro sperimentale svolto dai colleghi austriaci, il gruppo di ricerca padovano ha effettuato lo stesso studio utilizzando delle tecniche computazionali: sia tutti i mutanti della proteina 3CLpro che le loro interazioni con i farmaci antivirali sono stati simulati con l’obiettivo di avere un riscontro sulla capacità predittiva di questi metodi che consentirebbero, qualora si dimostrassero accurati, una importante riduzione dei tempi di accesso a queste informazioni ed una conseguente riduzione dei costi della ricerca.
Un importante risultato ottenuto da questo studio è che tutti i mutanti che hanno sperimentalmente dimostrato una riduzione di attività nei confronti dei farmaci antivirali analizzati sono stati correttamente predetti dallo studio computazionale padovano, consentendo inoltre di interpretarne a livello molecolare le motivazioni analizzando le singole interazioni tra farmaco e proteina che venivano a modificarsi nei vari mutanti. “La buona capacità predittiva dei metodi computazionali utilizzati in questo studio – dicono gli autori del team del Dipartimento di Scienze del Farmaco Matteo Pavan, Davide Bassani e Stefano Moro – apre alla possibilità del loro utilizzo anche per altri bersagli molecolari di interesse terapeutico, per i quali l’aspetto della resistenza rappresenta un problema clinico rilevante, fornendo un supporto alle tecniche sperimentali di biologia molecolare e biochimica utilizzate di routine nella identificazione di nuovi candidati farmaci”.
La Sezione di Modellistica Molecolare del Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università di Padova che ha come missione lo sviluppo e l’applicazione di metodologie informatico-computazionali con l’obiettivo principale di supportare la progettazione, identificazione e ottimizzazione di nuovi candidati farmaci. Esso costituisce l’interfaccia tra i laboratori biologici/farmacologici e chimici del Dipartimento aggiungendo le proprie competenze computazionali in base alle necessità di sintesi organica, fitochimica, biochimica, biologia molecolare e farmacologia. L’obiettivo è quello di affrontare i problemi della chimica medicinale e della medicina in collaborazione con gli esperti del settore sviluppando nuove strategie per la progettazione e la scoperta di farmaci integrando informatica, chimica, biologia e medicina. Attualmente Mms utilizza strategie chimiche e strutturali per comprendere i meccanismi di base delle malattie umane e scoprire una nuova generazione di farmaci.
